Ker znanost predlaga odlog smrti.
Ko staranje prepoznamo kot bolezen, kateri geni so z njim povezani, ali obstaja omejitev dolgoživosti in nevarnosti biohakinga - v intervjuju z enim od zmagovalcev natečaja "Odkritje leta" Aleksandra Tyshkovskyja.
Decembra je Indicator. Ru in projekt "Jaz sem v znanosti" natečaj za najboljše raziskave ruskih znanstvenikov za leto "Odkritje leta". Glede na rezultate glasovanja strokovnjakov je bil eden izmed zmagovalcev v mladinski nominaciji natečaja višji raziskovalec v Laboratoriju za sistemsko biologijo staranja, Raziskovalni inštitut za fizično kemijo Moskovske državne univerze MV Lomonosov in Harvard Medical School Alexander Tyshkovsky s člankom o molekularnih mehanizmih podaljševanja življenja v celičnem metabolizmu. Z njim smo se pogovarjali o bistvu odkritja, ki ga je naredil s svojimi kolegi - vendar ne samo.
Aleksander, povejte nam o svoji raziskavi. Kolikor razumem, ste vzeli dobro znane metode podaljševanja življenja in natančno pogledali, kako na molekularni ravni vplivajo na telo miši. Kaj ste našli?
- Naša glavna naloga je bila razumeti, ali imajo metode podaljšanja življenja kakšne skupne mehanizme. Do danes obstaja že več kot 20 različnih načinov za povečanje življenjske dobe živali - to so različne diete (na primer nizkokalorične), droge (na primer rapamicin) in nekateri genetski vplivi. Med slednjimi je ena najbolj znanih mutacija, ki vodi v pomanjkanje rastnega hormona. Kot rezultat dobimo pritlikave miši, vendar je to že dovolj, da živijo pol in večkrat dlje kot navadne. Pri svojem delu smo iskali molekularne mehanizme, ki so skupni vsem tem metodam. Da bi to naredili, smo miši izpostavili različnim vplivom in po nekaj mesecih izmerili njihovo stopnjo genske aktivnosti. Zanimalo nas je, kako se je spremenilo delo genov pod vplivom te ali one metode podaljševanja življenja. Izkazalo se jeaktivnost približno 300 genov se dejansko spremeni na podoben način, ne glede na vrsto izpostavljenosti. Poleg tega je znano, da različne metode v različni meri podaljšajo življenje: prehrana, na primer, za približno 30%, pomanjkanje rastnega hormona - za 50%, zdravila - za le 10–20%. Ugotovili smo, da je aktivnost nekaterih genov povezana s tem, kolikor bo določena izpostavljenost podaljšala življenjsko dobo živali. Se pravi, aktivnejši je gen, dlje bo živela povprečna miška in obratno. Izkazalo se je, da najdeni biomarkerji omogočajo oceno ne samo, da bo učinek načeloma učinkovit, ampak tudi sklep o tem, koliko bo povečal življenjsko dobo.pomanjkanje rastnega hormona - za 50%, zdravila - za le 10–20%. Ugotovili smo, da je aktivnost nekaterih genov povezana s tem, kolikor bo določena izpostavljenost podaljšala življenjsko dobo živali. Se pravi, aktivnejši je gen, dlje bo živela povprečna miška in obratno. Izkazalo se je, da najdeni biomarkerji omogočajo oceno ne samo, da bo učinek načeloma učinkovit, ampak tudi sklep o tem, koliko bo povečal življenjsko dobo.pomanjkanje rastnega hormona - za 50%, zdravila - za le 10–20%. Ugotovili smo, da je aktivnost nekaterih genov povezana s tem, kolikor bo določena izpostavljenost podaljšala življenjsko dobo živali. Se pravi, aktivnejši je gen, dlje bo živela povprečna miška in obratno. Izkazalo se je, da najdeni biomarkerji omogočajo oceno ne samo, da bo učinek načeloma učinkovit, ampak tudi sklep o tem, koliko bo povečal življenjsko dobo.pa tudi narediti zaključek o tem, koliko bo povečal življenjsko dobo.pa tudi narediti zaključek o tem, koliko bo povečal življenjsko dobo.
Kaj natančno so ti geni?
- Obstaja več sto takih genov, vendar jih je veliko vključenih v iste celične procese. Na primer, mnogi geni, ki so zmanjšali svojo aktivnost, so vključeni v imunski odziv. Intuitivno je imunski odziv zaznan kot koristen mehanizem, v resnici pa se s starostjo aktivnost nekaterih elementov imunskega sistema poveča, kronično vnetje pa postane eden izmed dejavnikov pri razvoju starostnih bolezni. Za to v znanosti obstaja celo ločen izraz vnetje, od besed "vnetje" (vnetje) in "staranje" (staranje). Zato ne preseneča, da zdravljenje, ki traja vse življenje, izklopi gene, povezane s tem postopkom. Po drugi strani smo opazili povečanje aktivnosti genov, ki sodelujejo v oksidativni fosforilaciji in presnovi glukoze, torej v prejemu energije s celico. Prej je bil prikazanda se s starostjo intenzivnost metabolizma energije zmanjšuje pri različnih živalih, tudi pri ljudeh. Dolgotrajno zdravljenje ta proces upočasni.
Kako vaši rezultati pomagajo najti nova sredstva za podaljšanje življenja?
Promocijski video:
- Poenostavitev iskanja novih poti za podaljšanje življenja je glavni cilj našega dela. Danes je treba dokazati učinek tega ali onega učinka na življenjsko dobo miši, počakati na smrt živali, ki dobijo ta učinek, in videti, kako dolgo živijo v primerjavi z navadnimi mišmi. In živijo do štiri leta. To pomeni, da boste za preverjanje učinkovitosti enega zdravila vsa ta leta morali hraniti veliko skupino miši. To traja veliko časa in finančnih sredstev, saj so nekatera zdravila precej draga. Naši rezultati nam omogočajo, da predvidimo učinek izpostavljenosti v samo dveh do treh mesecih, takoj ko vpliva na aktivnost genov za biomarker v telesu. To bomo lahko izmerili in ocenili, ali se bo življenjska doba povečala. Ta pristop omogoča znatno pospešitev in znižanje stroškov iskanja novih vplivov. Trenutno testiramo približno deset naših predvidenih zdravil za življenjsko dobo pri starejših miših. Ne morem še sklepati, saj poskus še ni končan, vendar že na tej stopnji opazimo opazne rezultate.
Zakaj vas sploh zanima tema podaljšanja življenja?
- Iskreno, nikoli nisem razmišljal, kako se je to zgodilo. Mislim, da sta tu dva dejavnika. Prvič, zelo me zanima bioinformatika in na splošno uporaba matematičnih metod v biologiji. Staranje je proces, v katerega so vključeni vsi telesni sistemi, ni enega stikala, ki bi ga sprožil. In ravno pri preučevanju mehanizmov staranja je najbolj optimalno uporabiti sistemski pristop in s tem tudi bioinformatiko. Drugič, po mojem mnenju je staranje eden glavnih problemov človeštva danes. Od desetih smrti na Zemlji vsako sedmo povzročijo natančno bolezni, povezane s starostjo: bolezni srca in ožilja, raki, sladkorna bolezen tipa 2, demenca in tako naprej. To je zdravstveno vprašanje številka ena in z raziskovanjem staranja si v bistvu prizadevamo za reševanje življenj.
Ali je na vašem območju že uveljavljeno mnenje o omejevanju življenjske dobe osebe? Menijo, da je meja že dosežena
- Na to vprašanje še ni natančnega odgovora. Uradni rekord je zdaj 122 let, obstajajo pa stoletniki, ki živijo več kot 115 let. Očitno je približno 120 let trenutna meja, ki jo človek lahko doseže glede na trenutni zdravstveni sistem, zdrav način življenja in tako naprej. Verjetno bomo z uporabo nekaterih zdravil in genetskih manipulacij, ki podaljšajo življenje živali, lahko povečali povprečno življenjsko dobo ljudi. Ali bomo na tak način uspeli povečati maksimum, je težko vprašanje. Imamo nekaj teoretičnih raziskav, ki kažejo, da deluje vsaj do 150 let. Ali je mogoče še podaljšati življenje, je odprto vprašanje. Seveda primeri sesalcev, ki živijo več kot 200 let, na primer kiti, navdajajo optimizem. Toda ali lahko človek živi 200 letne da bi se spremenil v kita, hkrati pa ostal človek? Z drugimi besedami, ali lahko bistveno povečamo življenjsko dobo, ne da bi spremenili ključne značilnosti strukture in fiziologije našega telesa? Odgovora še ni.
Ali so prizadevanja raziskovalcev na vašem področju namenjena staranju kot celoti, težavi, ki jo bo človeštvo rešilo kdaj v prihodnosti, ali posameznim starostnim boleznim, za katere je zdaj potrebno zdravljenje?
- Uporabljata se oba pristopa. Nekatere skupine se osredotočajo na posebne bolezni, povezane s starostjo, nekatere so bolj priljubljene in manj priljubljene. Na primer, skupaj z bojem proti raku zdaj v ospredje prihaja tudi študij nevrodegenerativnih bolezni, vključno z Alzheimerjevo boleznijo. Do danes ni niti enega dokazanega zdravila proti njej pri ljudeh. S pravilnim življenjskim slogom lahko nekoliko zmanjšamo tveganje za nastanek bolezni, če pa je že prišlo, ne bo uspelo ustaviti ali celo upočasniti svojega razvoja. Zato se v reševanje tega problema vlaga veliko truda.
Pristop našega laboratorija je nekoliko drugačen. Namesto, da bi se borili proti vsaki bolezni posebej, lahko raziščete njihove skupne mehanizme nastanka in ukrepate nanje. Nevrodegenerativne bolezni, bolezni srca in ožilja ter celo rak imajo skupne temeljne vzroke - kopičenje določene škode v različnih telesnih sistemih. Vidimo, da se tveganje za razvoj vseh teh bolezni povečuje z zelo podobno dinamiko. In najpogosteje s tem, da na tak ali drugačen način upočasnimo kopičenje škode, zmanjšujemo tveganje za razvoj večine starostnih bolezni. Naše delo je usmerjeno v iskanje ravno tako zapletene rešitve - spoprijeti se s temeljnimi vzroki in ne s posledicami.
To pomeni, če bodo učinki, podobni učinkom, ki zdaj podaljšajo življenjsko dobo laboratorijskih živali, sčasoma nanesli na človeka, ali bodo upočasnili razvoj vseh teh bolezni ali jih vrnili nazaj?
- Bolj verjetno je, da upočasnite kopičenje škode in odložite začetek takih bolezni - to je učinek najbolj raziskanih učinkov do zdaj.
In kateri od teh učinkov je najbližje uporabi človeka?
- Zdravila, saj je to najpreprostejša metoda zdravljenja. Med njimi je nekaj obetavnih antidiabetikov, kot so zdravila akarboza in metformin. Dobri so predvsem z malo stranskimi učinki. Poleg tega že obstajajo študije na bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so pokazale, da so bolniki, ki so jemali metformin, v povprečju živeli celo dlje kot zdravi ljudje brez sladkorne bolezni. Metformin ima tudi koristne učinke na živalih. Vedno jim ne podaljša življenja, ampak vsaj zmanjša tveganje za nastanek starostnih bolezni. Gre za obetavnega kandidata, lani pa so v ZDA napovedali prva klinična preskušanja metformina kot zdravilo za staranje in ne za sladkorno bolezen. Trajalo bo približno šest let in bo potekal na tri tisoč ljudeh, starih 50 in več let,izmerili se bodo različni fiziološki kazalci To je pomemben precedens, saj so najprej to klinična preskušanja zdravila proti staranju pri ljudeh. In drugič, taki testi se bližajo dnevu, ko vladni regulatorji staranje prepoznajo kot bolezen. Dokler se to ne zgodi, nobena farmacevtska družba ne bo mogla izdati zdravila proti staranju za zdrave ljudi.
Kateri od obstoječih vrst vplivov se ljudem zdi bolj obetaven?
- Če govorimo o glavnih trendih boja proti staranju, bi izpostavil dva glavna pristopa. Prva je upočasnitev staranja, o čemer smo že govorili. In droge dajejo na žalost najmanjši učinek, sodeč po miših. Danes lahko največ, kar lahko storijo droge, poveča življenjsko dobo za 20%. Celo nizkokalorična dieta daje do 30%. Najučinkovitejši način za upočasnitev staranja živali je z gensko manipulacijo. Jasno pa je, da je pri ljudeh to najmanj uporabna metoda, ker so tehnologije za urejanje genomov v pripravljalnem stanju in še niso pripravljene za uporabo pri ljudeh, še posebej ko gre za profilaktično uporabo. Tako bodo obstoječe tehnike proti staranju verjetno pripomogle k večji zdravi dolgoživosti.vendar ne bo resno preskočil pričakovane življenjske dobe.
Drugi pristop je, da ne upočasnimo kopičenja škode, temveč da jih popravimo natančno, ko so se že nakopičile. To je zlasti osnova pristopa Aubreyja de Greya in njegove organizacije SENS. Eden najbolj priljubljenih startupov na tem področju je Unity, ki razvija senolitike, zdravila, namenjena selektivnemu uničevanju starih celic. Običajno celice, ki ne uspevajo samouničiti, včasih pa se to ne zgodi in ostanejo v tkivih, čeprav ne delujejo več. Poleg tega te celice sproščajo vnetne dejavnike, kar lahko sproži imunski odziv in kronično vnetje. Te celice imenujemo staroscenčne ali starane celice. In obstaja hipoteza, da bi bilo lepo odstraniti takšne celice. To počnejo senolitiki. V poskusih na miših so jim podaljšali življenjsko dobo za približno 10-15%. Pri ljudeh takšna zdravila preidejo le prve faze kliničnih preskušanj in o resničnem učinku je še prezgodaj govoriti. Če pa bo šlo, bo to tudi ena od možnosti.
Na splošno je po mojem mnenju naša prednost v tem, da na področju proti staranju obstaja veliko tehnologij in ne potrebujemo vsake od njih. Dovolj je, da je vsaj nekaj učinkovitih, in to bo že dovolj, da si boste malo podaljšali življenje. In v tem času se lahko pojavijo novi, učinkovitejši pristopi k terapiji.
Kako se počutite nad biološkimi hekerji, ki preprosto nočejo čakati, da nekaj zajamčeno deluje, in preizkusite na sebi premalo preverjene metode? Je tu kakšna odgovornost znanstvenikov?
- Razumeti morate, da se večina znanstvenih poskusov o učinkovitosti določene metode zdravljenja izvaja na živalih in ne vedno tisto, kar deluje na miših, bo delovalo na ljudeh. Znanstveniki odkrivajo nove možnosti, njihove aplikacije pri ljudeh pa preiskujejo zdravniki po zaključku kliničnih preskušanj. Zato je znanstvenik odgovoren, da ljudi opozori, da doslej ta ali oni pristop ni bil preizkušen na osebi. In kolikor vem, večina znanstvenikov to poskuša. In potem, ali uporabiti to ali ono metodo, je individualna odločitev vsakega, za kar je vsak odgovoren sam.
Pravzaprav je veliko tehnik, ki jih biohakerji uporabljajo, klasične dobro znane metode zdravega življenjskega sloga, ki so se izkazale za učinkovite pri ljudeh. Na primer, pri zmerni vadbi in nizkokalorični dieti ni nič narobe, če ne grete predaleč: ne izčrpajte telesa z lakoto, ne opustite popolnoma ogljikovih hidratov in podobno. V drugih primerih, ko učinek tega ali onega pristopa na osebo ni dokazan, je najpomembneje skrbno pretehtati vse koristi in tveganja. Zeleni čaj je na primer pokazal nekatere geroprotektivne lastnosti v poskusih na živalih. Zlasti je zmanjšalo tveganje za razvoj nevrodegenerativnih bolezni in je bilo povezano z nizko smrtnostjo pri ljudeh. Nima resnih stranskih učinkov, zato v jemanju zelenega čaja ne vidim nič nevarnega: morda vam ne bo podaljšalo življenja oz.a očitne škode tudi iz tega ne bo. In ko gre za bolj tvegane izpostavljenosti z opaznimi stranskimi učinki, je to že vredno razmisliti. Vendar se večina zdravil, ki povečajo življenjsko dobo živali, danes prodaja le na recept, zato je v nekaterih primerih vlada že pomislila na vas.
Kaj vas je spodbudilo, da ste začeli popularizirati znanost?
- Verjamem, da je ena glavnih nalog znanstvenikov pripovedovanje ljudi o raziskavah, najprej o svojih. Ker če znanstvenik tega ne stori, bo to storil nekdo drug. In potem lahko študija pridobi različne neutemeljene razlage, zaključke ipd. Območje staranja je v tem smislu odličen primer, saj je bilo v njem vedno veliko mitov, ki jih ljudem niso ponudili kot vodnjak večne mladosti. Zato je še posebej pomembno govoriti o resničnih raziskavah, o tem, kaj ima dokazno podlago. Da, in tudi sam sem vedno zainteresiran za nastopanje pred ljudmi, zato so poljudnoznanstveni govori zame odličen način za povezovanje poslovanja z užitkom.
Ali predavanja in snemanja trajajo veliko časa?
- Več in več. Po eni strani je to super, po drugi strani je to težje kombinirati z znanostjo. S predavanji je v tem smislu lažje, saj jih ni treba vsakič znova prepisovati, dovolj je, da jih dopolnimo z novimi raziskavami, ne da bi spremenili glavno vsebino. Video je težji, ker vsak video potrebuje novo gradivo. Toda zdaj se naša ekipa širi, prihajajo novi ljudje in upam, da nam bo to pomagalo pri bolj zanimivih delih.
Naša konkurenca se je imenovala "Odkritje leta" in katera od nedavnih odkritij na vašem področju vas je najbolj presenetila, se vam je zdela novica iz sveta znanstvene fantastike?
- Presenetila me je lanska raziskava, v kateri je znanstvenikom prvič uspelo 3D-natisniti celotno človeško srce iz pacientovih lastnih celic. Res je bila velikost zajca, toda anatomsko je povsem ponovila človeško. Ta tema je daleč od našega laboratorija, kljub temu me je navdihnila. Celice, ki so postale "črnilo" za tiskalnik, so bile pridobljene iz človeškega maščobnega tkiva, preoblikovane v inducirane pluripotentne matične celice in nato v celice mišičnega tkiva in stene krvnih žil. Še pred 15 leti si ni bilo mogoče predstavljati tiskanja celotnih organov, v bližnji prihodnosti pa bo to morda zelo pomembno za transplantologijo - omogočilo bo presaditev zelo hitro, ne da bi čakali na primeren organ darovalca in se izognili težavam z imunskim odzivom.
Kako lahko ocenite stopnjo raziskav na svojem področju v Rusiji v primerjavi z vodilnimi svetovnimi skupinami? Kje so močni ruski raziskovalci in kje zaostajajo?
- Imamo zelo dobro šolo bioinformatike. Fakulteta za bioinženirstvo in bioinformatiko na Moskovski državni univerzi, na kateri sem diplomirala, pripravlja strokovnjake na tem področju in res močne. Zdi se mi, da je Rusija ena vodilnih držav na tem področju. V eksperimentalni biologiji obstajajo težave, povezane pa so predvsem z visokimi stroški poskusov na živalih. Na področju staranja potrebujejo posebej velika sredstva. Kot smo že razpravljali, je treba testiranje zdravila za podaljšanje življenja na miših dajati vsak dan v približno štiri leta. In droge so drage, skupine miši pa naj bodo precej velike: na desetine živali tako v kontrolnih kot v eksperimentalnih skupinah. V ZDA obstaja poseben državni program za tovrstne poskuse, ki ga sponzorira Ministrstvo za zdravje,saj si tega ne more privoščiti noben laboratorij. Torej, kar zadeva poskuse na živalih, izgubljamo, vendar je naša močna točka v matematiki in računalništvu. Zato je zelo pomembno še naprej podpirati usposabljanje in delo takih specialistov. Na splošno znanost danes nima teritorialnih meja. V boju proti staranju si vsi prizadevamo za skupno stvar.
Avtor: Ekaterina Erokhina
