Skupina ameriških znanstvenikov je ugotovila, da je rak trebušne slinavke sposoben sam reprogramirati in spremeniti metabolizem, da se razširi na druga tkiva in organe ter postane imun na kemoterapijo. Hkrati so raziskovalci našli njegovo Ahilovo peto: za metastazo potrebuje glukozo. "Lenta.ru" govori o podrobnostih študije, objavljene v reviji Nature.
Kljub pomembnemu napredku pri zdravljenju raka nekateri raki ostajajo zelo smrtonosni. Na primer duktalni adenokarcinom trebušne slinavke, ki je v razvitih državah na drugem mestu po številu smrti zaradi malignih novotvorb. Njegova letalnost se razloži z dejstvom, da primarni tumor sestavljajo različne populacije celic, ki se med seboj razlikujejo po genetskih, epigenetskih in drugih značilnostih. Najti prava zdravila je zelo težko: nekatere celice se morda ne bodo odzvale na zdravljenje.
Poleg tega se znotraj rakavega tumorja odvijajo evolucijski procesi, nekatere subpopulacije, ki nastanejo na primer zaradi mutacij, pridobijo prednost pred drugimi. Kljub temu se je izkazalo, da celo rakave celice, ki se med seboj razlikujejo, vsebujejo iste gonilne mutacije, ki spodbujajo rast malignih novotvorb. Poleg tega je velika večina (če ne vseh) mutacij, značilnih za vsako podpopulacijo, "avtostoparjev". Se pravi, nikakor ne vplivajo na sposobnost celic, da se razmnožujejo, ampak se širijo zaradi dejstva, da so blizu mutacije voznika.
Postavlja se vprašanje: kaj vodi k nastanku heterogenih tumorjev in nastanku zdravil odpornih metastaz? Po mnenju raziskovalcev ne gre za genske mutacije, ampak za epigenetsko regulacijo. Zaradi navezanosti različnih molekul na DNK se nekateri geni izklopijo, drugi pa povečajo svojo aktivnost. Te spremembe se lahko prenašajo iz matične celice na hčer, kar na koncu tvori subpopulacijo. Da bi ugotovili, kako se to zgodi, so znanstveniki preučevali spremembe epigenoma (splošno epigenetsko stanje celic) med nastajanjem subpopulacij in metastaz adenokarcinoma trebušne slinavke.
Vzorci tkiv so bili uporabljeni pri primarnih in sekundarnih tumorjih petih bolnikov. Vzeli smo različne podpopulacije, tudi tisto, iz katere so se spustile vse druge (prav ona je povzročila raka, njeni potomci pa so delovali kot "seme" za metastaze). Nato je bila izvedena imunohistokemijska analiza: z uporabo označenih protiteles so bili odkriti proteini (histoni), povezani z DNK, na katere sta bili pritrjeni dve ali tri metilne skupine (CH3). Metilacija je ena od metod epigenetske regulacije, ki lahko zavira in poveča gensko aktivnost. Učinek je odvisen od vrste histona in kje je pritrjen CH3. Raziskovalce je zanimala metilacija histona H3 na mestu K9, za katero se je pokazalo, da vodi do inhibicije gena, vezanega na beljakovine.
Jetra z metastazami iz raka trebušne slinavke
Foto: Haymanj / Wikipedia
Promocijski video:
Raziskovalci so ugotovili stopnjo epigenetskih sprememb vseh histonov H3, ki se nahajajo v kompaktnem območju kromosomov - heterokromatina. To so tesno zloženi odseki kromosomov, kjer geni neaktivno delujejo. Vendar znanstvenikov niso zanimali vsi heterokromatini, temveč njegova posamezna področja (domene) - LOCK in veliki hipometilirani bloki DNA. Za LOCK-ove so običajno značilne visoke metilacije H3, medtem ko so hipommetilirani bloki pri rakavih tumorjih nizki. Izkazalo se je, da je bila pri bolnikih, pri katerih je tumor metastaziral jetra in pljuča, raven metilacije histona nizka. Pri tistih bolnikih, katerih metastaze so bile omejene le na predel trebuha, je število spremenjenih histonov ostalo veliko.
To kaže, da se sekundarni tumorji oblikujejo zaradi dejstva, da se posamezne podpopulacije malignih celic same reprogramirajo, aktivirajo tiste gene, ki bi morali biti "tihi". Dodatne analize s celičnimi linijami, odvzetih iz metastaz in primarnih tumorjev osmih bolnikov, so potrdile, da je razvoj raka povezan z globalnim prestrukturiranjem epigenoma.
Mikrografija duktalnega adenokarcinoma trebušne slinavke
Slika: KGH / Wikipedia
Spremembe so bile ugotovljene tudi v eukromatinu, aktivnem in nekompaktnem območju genoma. Nekateri geni, ki jih tu najdemo, se aktivirajo zaradi obogatitve metilnih skupin na mestu K36 v histonih H3. Drugi so bili po drugi strani zatirani zaradi padca metilacije K36.
Znanstveniki so analizirali, na katere gene so vplivale epigenetske spremembe, da bi ugotovili, ali je reprogramiranje res povezano z agresivnostjo tumorjev. Ugotovljeno je bilo, da se v regiji LOCK, ko raven metilacije pade, aktivirajo geni, povezani z aktivnostjo oksidoreduktaze. Ta encim je antioksidant in razstruplja reaktivne kisikove vrste, zaradi česar so celice odporne na oksidativni stres. Geni, ki sodelujejo pri popravljanju DNK, se aktivirajo v evromatinu in tumorji postanejo odporni na kemoterapijo.
Kako zavirati rast tumorjev trebušne slinavke? Ugotovljeno je bilo, da metastatske celice absorbirajo veliko glukoze, kar pospešuje sintezo različnih snovi, prav tako pa oslabi nastajanje reaktivnih kisikovih vrst, ki pomagajo zatirati rast raka. Poleg tega je pot pentoznega fosfata (alternativni način oksidacije glukoze) povezana z epigenetsko regulacijo, ki pospešuje rast tumorjev. Lahko je potencialna tarča zdravil, ki preprečujejo metastaze adenokarcinoma trebušne slinavke.
Aleksander Enikejev