Intervju z biologom Vadimom Gladyshevim o vzrokih staranja in možnostih za podaljšanje življenja
Laboratorij za sistemsko biologijo staranja je bil odprt pri N. N. Moskovska državna univerza Belozersk leta 2017, ki jo financira nepovratna sredstva vlade Ruske federacije. Vodi ga diplomant Moskovske državne univerze, profesor na Harvardski šoli za medicino Vadim Gladyshev. "Podstrešje" ga je vprašal, zakaj se staramo, kaj z njo in kaj počnejo njegovi kolegi v Rusiji in ZDA.
Obstaja kar nekaj konceptov staranja. Oglejmo si ta postopek najprej na majhni, celični ravni. Kako bi opredelili staro celico?
- S mojega stališča je staranje kopičenje škodljivih sprememb s starostjo. To ni samo molekularna škoda, spremembe so lahko različne: lahko pride do presežne ali nezadostne količine neke komponente ali celičnega neravnovesja ali kakšnih drugih sprememb. Na primer, v sestavi proteinskega kompleksa je en protein več kot potreben, drugi pa ni dovolj. Te spremembe se kopičijo s starostjo. To velja tako za celico kot za organizem, saj večina enoceličnih organizmov, kot tudi večcelični, ni veliko razlike. Toda v večceličnem organizmu je težje, saj v njem ostarejo različni organi in različne celice organov, ki se nekako medsebojno povezujejo. Različni organi se lahko starajo z različnimi stopnjami, različne celice se lahko starajo z različnimi stopnjami in vsi vplivajo drug na drugega.
Ali obstaja neka meja, po kateri lahko ločite staro kletko od stare?
- Ne, to je tako nepretrgan postopek. Staranje se dejansko začne z oploditvijo. Jajce je bilo oplojeno, nastal je nov organizem in takoj je začel starati. Samo, da je med zarodki velika smrtnost, zato škoda še ni vidna na ozadju vsega drugega. To se dejansko pokaže šele po devetih letih, kar zadeva ljudi, ko se smrtnost s starostjo začne povečevati.
Ali lahko izpostavite ključni vzrok staranja?
- To je težava. Ni jasno, kako narediti eksperiment, ki bi odražal prehod celotnega sistema v staro stanje in ne nekaterih njegovih delov. Običajno sodelujejo pri nekaterih, na primer, enemu genu ali organeli in si jih ogledujejo in skušajo razumeti staranje. Toda to ne more v celoti odražati slike staranja celotnega organizma.
Promocijski video:
Torej ne moremo sprejeti nobenega dejavnika in ga imenovati vzrok?
- Ni glavnega razloga za staranje. Načeloma ne more obstajati. Zamislite si naslednjo situacijo: nek dejavnik je postal omejujoč. Tu je - glavni razlog staranja, zaradi njega se vse stara. Potem lahko pričakujemo, da bo naravna selekcija oslabila za vse druge sestavine. Recimo, da obstaja še kakšen drug protein, ki deluje zelo dobro, se ne razgradi in deluje vse življenje. In v njem se je pojavila mutacija, zaradi tega je postal nekoliko slabši. A ne bo pomembno, z izborom ga ne bomo odpravili, saj še en razlog za staranje še vedno omejuje. Potem se je pojavila mutacija v drugem genu, v tretjem … Vse se bo postopoma poslabšalo in poslabšalo, dokler se ne sinhronizira s faktorjem, ki je bil glavni dejavnik v našem začetku. Posledično bo na staranje spet delovalo veliko dejavnikov, enega glavnih pa ne bo. Toda sinhronizacija ne bo popolna,in to se pri različnih vrstah manifestira različno. Miše, zlasti laboratorijske, pogosto umrejo zaradi nekaterih vrst raka, ljudje pa umrejo zaradi bolezni srca. To se zgodi, ker sinhronizacija postopkov izumiranja ni absolutna, za bolezni, povezane s starostjo, obstaja drugačna predispozicija.
Kako nedvoumno je povezano staranje celic in staranje organizma? Recimo, da imamo golega podgana, ki se praktično ne stara. Hkrati ste nedavno zapisali, da so bili v njem najdeni nekateri mehanizmi staranja. Ali to pomeni, da so posamezne celice podvržene staranju, sam podgana pa ni?
- Ne, to ni povsem res. Mislim, da se bager tudi stara. Enostavno živi zelo dolgo. In ker se naša škoda vse skupaj nabira, je težko najti vzrok. Toda včasih lahko manipulirate s kakšno referenčno beljakovino, ki vpliva na številne druge procese. Recimo, da smo ga odstranili - vse se je spremenilo, telo je postalo drugače in zdaj se stara nekoliko drugače in lahko stara dlje. Tako je pri bagerju: stara dlje in tako staro tako dolgo, da je ta postopek zelo težko opaziti.
A se posamezne starajoče se celice v njegovem telesu še vedno kopičijo?
- Seveda. Na primer, ima nevrone. Nastanejo med embrionalnim razvojem. Potem jih ne nadomestimo, so neobnovljive celice. Včasih se v njih nekaj zgodi, na primer prišlo do mutacije ali kakšne druge napake - nevron je umrl in ga ni mogoče nikakor nadomestiti. Minilo je nekaj časa - drugi nevron umre, drugi, tretji. Izkazalo se je, da telo ne more samo starost. To velja za vsakega sesalca.
Vladimir Skulachev in soavtorji so podali domnevo, da je krtica neotenična miška (torej tista, pri kateri se razvoj močno upočasni, zato se posamezniki začnejo razmnoževati že v otroštvu - opomba avtorja), človek pa je neotenična opica. Zato moli podgana stara več počasi kot miš, mi pa počasneje kot opice. Ali imamo svoje mehanizme, ki nam omogočajo, da se staramo počasneje?
- To je zanimivo vprašanje. V moskovskem laboratoriju imamo projekt na to temo. Na ravni evolucijskih procesov samo poskušamo odkriti nekatere skupne značilnosti človeka in podgane v primerjavi z njihovimi najbližjimi sorodniki, ki niso neotenični. Na letu genov, odgovornih za te procese, ne najdemo, vendar še vedno iščemo.
Ali obstaja možnost, da si pri bagerju izposodimo kakšen mehanizem dolgoživosti?
- Da, to je ena glavnih idej mojega laboratorija. Želimo preučiti dolgožive organizme, vključno s krtico, in nekako uporabiti mehanizme, ki so se pojavili v njih med evolucijo. Toda za ljudi to ni vprašanje jutrišnjega dne, ker je treba najprej preveriti miši.
Diagram primerjalne življenjske dobe različnih živali. [A] Najdaljša življenjska doba, izražena glede na maso odrasle osebe; [B] Primeri dolgoživih vrst; [C] Primerjalna lega nekaterih vrst sesalcev glede na njihovo povprečno življenjsko dobo. Ilustracija iz članka Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Molekularni podpisi dolgoživosti: vpogled v medvrstinske primerjalne študije / Seminarji iz celične in razvojne biologije.
Katera od strategij za podaljšanje življenja ima po vašem mnenju največ možnosti v bližnji prihodnosti?
- En trend so preprosti posegi, kot je omejevanje kalorij, že so tam, preizkusiti jih je mogoče. Privabljanje mehanizmov iz dolgoživih organizmov je drugi, dolgoročnejši trend, ki lahko prinese drastične spremembe v življenjski dobi. Konvencionalni preprosti posegi pri miših podaljšajo življenje za največ 20-30%. Če je premeščen na osebo - in najverjetneje [takšni posegi] zanj ne bodo delovali tako dobro - je to idealno povečanje življenjske dobe za 10 ali 20 let. Obstaja pa tudi tretja možnost - povsem nov je, na to temo je objavljen le en članek, tu je še malo podatkov - to je pomlajevanje in vivo, znotraj telesa, ko se lahko izrazijo tako imenovani "Yamanaka dejavniki". To so štirje transkripcijski faktorji, ki celici omogočajo prehod iz odraslega v embrionalno stanje. To delo je izšlo pred letom dni. Tam so znanstveniki te štiri gene izrazili v miši, nekatere celice so prešle v mlajše stanje in miš je začela živeti dlje. Toda težava je v tem: ko pomladimo celico, močno povečamo verjetnost raka. Zato so pri tem delu malo varali ali kaj podobnega: naredili so eksperiment na kratkotrajni liniji miši, ki niso imele časa za razvoj raka. Ampak načeloma je to zelo dobra ideja. Hkrati lahko pomladite in se borite proti raku, združite te strategije. To območje ima velik potencial. Slišal sem iz več laboratorijev, da trenutno potekajo raziskave na to temo.močno povečujemo verjetnost raka. Zato so pri tem delu malo varali ali kaj podobnega: naredili so eksperiment na kratkotrajni liniji miši, ki niso imele časa za razvoj raka. Ampak načeloma je to zelo dobra ideja. Hkrati lahko pomladite in se borite proti raku, združite te strategije. To območje ima velik potencial. Slišal sem iz več laboratorijev, da trenutno potekajo raziskave na to temo.močno povečujemo verjetnost raka. Zato so pri tem delu malo varali ali kaj podobnega: naredili so eksperiment na kratkotrajni liniji miši, ki niso imele časa za razvoj raka. Ampak načeloma je to zelo dobra ideja. Hkrati lahko pomladite in se borite proti raku, združite te strategije. To območje ima velik potencial. Slišal sem iz več laboratorijev, da trenutno potekajo raziskave na to temo.
"Toda v tem primeru bomo morda imeli težavo, da se počasneje naučimo boriti proti raku kot pa reprogramirati celice
- Zakaj je tudi v primeru raka v zadnjih letih zelo velik napredek. Rak je zdaj sekvenciran, za vsako vrsto raka so bili najdeni glavni gonilci in za te gonilce so izbrani zaviralci. Prej je bilo zdravljenje preprosto: kemoterapija ali radio - in zdravo, enako je za vse. In zdaj jemljejo raka, zaporedoma in že vedo, katerega zaviralca jemati, ki deluje na sam zmedeni gen. To je povsem drugačna raven.
Avtorica: Polina Loseva
