Na vsakih 700 dojenčkov po vsem svetu se rodi eden z Downovim sindromom. Sodobne diagnostične metode lahko zaznajo zloglasni odvečni kromosom v dobesednem pomenu zarodka. Toda mnogi raje ne vedo ničesar, nekateri pa se, tudi ko so slišali takšno diagnozo, odločijo za porod.
Mednarodni dan Downovega sindroma praznujemo enaindvajsetega tretjega meseca že osmo leto zapored. Datum ni naključen: 21. marca so se povezali s tremi kopijami kromosoma 21 - najpogostejše genetske patologije na svetu. Sindrom je neverjeten in skrivnosten: na svetu se je v zadnjem stoletju rodilo povprečno enako število skoraj enakih zunaj otrok z enakimi fizičnimi in duševnimi motnjami. Videz dodatnega kromosoma pri plodu ni odvisen od rase, kraja bivanja staršev, njihovega življenjskega sloga in zdravstvenega stanja.
Ta sindrom je prvi opisal angleški zdravnik Langdon Down (1828-1896). Leta 1866 je v svojem delu "Opažanja o narodnostni klasifikaciji duševno zaostalih" opisal morfološke značilnosti oseb z motnjami v duševnem razvoju. Tak otrok se navzven razlikuje od drugih otrok: ima poševno obliko oči, majhno glavo, raven obraz, nepravilen ugriz, kratke roke in noge. Ima moteno koordinacijo gibov in slab mišični tonus.
Poleg podrobnega naštevanja zunanjih lastnosti je dr. Down še opozoril, da imajo otroci pogoste srčne in endokrine okvare ter da se otroci s posebnimi potrebami učijo. Down je poudaril pomen artikulacijske gimnastike za razvoj njihovega govora, pa tudi nagnjenost otrok k posnemanju, kar lahko prispeva k njihovemu učenju. Langdon Down je pravilno ugotovil, da je ta sindrom prirojen, vendar ga je pomotoma povezal s tuberkulozo staršev. Leta 1887 je Down objavil popolnejšo monografijo "Duševne bolezni pri otrocih in mladostnikih". Pozneje so sindrom duševne zaostalosti poimenovali po dr. Downu.
Langdon Down je zmotno verjel, da je otrokova duševna okvara povezana s starševsko tuberkulozo. Danes je znano, da je tveganje za dojenčka z Downovim sindromom odvisno od starosti matere. Z leti se število genskih napak povečuje in povečuje se tveganje za bolnega otroka. Pri ženskah, mlajših od 25 let, je verjetnost bolnega otroka 1/1400, do 30 - 1/1000, pri 35 letih se tveganje poveča na 1/350, pri 42 letih - do 1/60 in pri 49 letih - do 1 / 12. Nenavadno je tudi, da je pomembna starost babice po materini strani. Starejša kot je bila babica, ko je rodila hčerko, večja je verjetnost, da bo rodila vnuka ali vnukinjo z Downovim sindromom.
Langdon Down je navedel tudi neverjeten primer enega od svojih pacientov, ki je z mongoloidnim obrazom in drugimi značilnimi skeletnimi motnjami kljub temu imel neverjeten spomin, zdravniku je prebral ogromne odlomke iz temeljnega dela slavnega britanskega zgodovinarja Edwarda Gibbona (1737-1794) “Sunset and padec rimskega imperija «. Danes bi s tem primerom opozorili, da za razliko od Alzheimerjeve bolezni patologija pri Downovem sindromu ne zadeva girusa morskega konjička ali hipokampa, ki se nahaja globoko v temporalnih možganskih režnjih in je glavna struktura limbičnega sistema. Poškodba hipokampusa pri človeku poslabša spomin na dogodke blizu trenutka poškodbe, pomnjenja, obdelave novih informacij in razlike v prostorskih signalih.
Promocijski video:
Dodatni kromosom
Skoraj stoletje po opisu sindroma znanstveniki še vedno niso mogli prešteti števila človeških kromosomov. Nazadnje je bilo to storjeno in zdravniki, ki so se ukvarjali s problemom padcev, so na svoje presenečenje ugotovili, da je patologijo možganov in obraznega okostja povzročila tako imenovana trisomija ali prisotnost treh kromosomov 21. para. Vzrok bolezni je kršitev procesa divergencije kromosomov med tvorbo spolnih celic (jajčeca in spermatozoidi), zaradi česar otrok prejme od matere (v 90% primerov) ali od očeta (v 10% primerov) dodaten 21. kromosom.
Kasneje se je izkazalo, da se Downov sindrom lahko pojavi tudi ob prisotnosti običajnega števila kromosomov 21. para, torej dveh. Toda hkrati pride do podvajanja ali podvojitve odseka enega od kromosomov, zaradi česar se pojavi nenormalen fragment kromosoma z nedoločenim številom neznanih genov. Šele po zaključku dela na dekodiranju človeškega genoma se je začelo postopoma razjasniti.
Zakaj so ljudje z Downovim sindromom pogosto bolni
Glavni preboj v razumevanju genetske narave bolezni je bil povezan z odkritjem neznanega proteina. Imel je izrazite encimske lastnosti, odkrite med preučevanjem genetskega ozadja za razvoj celic imunskega sistema (T-limfociti) po njihovi aktivaciji z različnimi antigeni. T-limfociti vključujejo zlasti "pomočnike", ki pomagajo sprožiti imunski odziv.
V aktiviranih limfocitih se poveča koncentracija tako imenovanega jedrskega faktorja NFAT, ki prehaja iz citoplazme v celično jedro in "vklopi" gene imunske obrambe. Eden od teh genov je del DNA, ki kodira beljakovinski kanal, po katerem kalcijevi ioni prehajajo v citoplazmo. Povečanje koncentracije kalcija v aktiviranih T-limfocitih sproži njihov razvoj in delitev, torej sam imunski proces.
Downov sindrom je povezan z genetskimi nepravilnostmi 21. para kromosomov. Pri tem igra pomembno vlogo nedavno raziskani encim DYRK, katerega gen se nahaja v neposredni bližini "kritičnega območja Downovega sindroma".
Interferenčna metoda RNA, ki vključuje "interferenco" majhnih molekul RNA, ki s pomočjo specifičnih encimov uničijo molekule RNA z dolgimi seli, ki nosijo genetske "ukaze" od jedra do citoplazme, je omogočila "izklop" nekaterih genov in podroben študij celotnega procesa.
Takrat so odkrili neznano beljakovino - encimsko kinazo z dvojno funkcijo in jo poimenovali "dvojna specifična kinaza" (DYRK). Po eni strani "pogasi" aktivnost kalcinevrina, s čimer zadrži jedrski faktor NFAT v citoplazmi, po drugi strani pa sam zatre jedrski faktor NFAT in prepreči njegovo aktivacijo z drugimi encimi.
Dešifriranje tega neverjetnega pojava je pritegnilo pozornost znanstvenikov. Charles A. Hoeffer, doktor medicine z Medicinske fakultete Baylor, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, in njihovi kolegi so v študiji, objavljeni v reviji The Journal of Neuroscience leta 2007, ugotovili, da se gen DYRK nahaja na kromosomu 21 v neposredni bližini kritičnega območja Downovega sindroma. Po odkritju DYRK je postalo jasno, zakaj poleg duševnih motenj in skeletnih nepravilnosti pri Downovem sindromu opažamo tudi imunske motnje.
Raziskovalci so zgradili mišji model Downovega sindroma z onemogočenjem genov NFAT in kalcineurin. "Izklop" teh najpomembnejših celičnih regulatorjev je privedel do rojstva miši z značilnimi spremembami ne samo v celotnem organizmu, temveč tudi na ravni njihove inteligence. Znanstveniki so preizkusili sposobnost miši, da plujejo po labirintih in najdejo varnostne otoke v bazenu.
Raziskovalci so odkrili kinazo z dvojno specifičnostjo in kalcinevrin, ki je še posebej pomemben za normalen razvoj živčnih celic v skorji čelnega režnja, je dokazal svojo vrednost v poskusih z miši. To odkritje potrjuje tudi skupnost embrionalnega razvoja živčnega in imunskega sistema ploda v razvoju.
Ali Downov sindrom blokira raka?
Thomas E. Sussan, Annan Yang z Medicinske fakultete Univerze Johns Hopkins in sodelavci so z mišjim modelom Downovega sindroma sodelovali tudi pri razumevanju mehanizmov rasti raka. Januarja 2008 so bili rezultati njihovih raziskav objavljeni v reviji Nature. Govorimo o tako imenovanem protektorskem genu Ars, ki nas običajno ščiti pred adenomatozno polipozo debelega črevesa, pri kateri v sluznici debelega črevesa rastejo žlezni polipi. Mutacija gena Ars "odstrani" zaščito in s tem odpre pot za regeneracijo teh celic in razvoj tumorjev.
Presenečenjem znanstvenikov ni bilo meje, ko so ugotovili, da so pri hibridih miši z Downovim sindromom in miši z mutiranim genom Ars, ki so nagnjeni k polipozi, črevesne tumorje opazili za 44% manj kot pri križanju zdravih miši in miši z mutiranim genom Ars.
Dolge miši so imele tri kopije svojega kromosoma 16, ki vsebuje 50% homologov 21. para človeških genov. Posebej zanimive so bile miši z Downovim sindromom, v genomu 16 parov je le 33 človeških homologov. Gen Ets je imel največjo aktivnost med temi "33 junaki", katerih protitumorski učinek je bil odvisen od števila njegovih kopij.
Njegova okrajšava pomeni "zgodnje faze [rakave] transformacije". Običajno je gen tudi zadrževalni dejavnik rasti tumorja, a po mutaciji gen, nasprotno, začne spodbujati rast tumorja in je že dolgo znan kot gen za "promocijo" raka. Odkrili so ga v celicah tumorjev mlečnih žlez pri miših in nato pri ljudeh.
Kot se pogosto zgodi, nova odkritja niso razjasnila slike začetka Downovega sindroma, temveč so jo samo še bolj zmedla. Znanstveniki še niso natančno ugotovili, kako je bil sindrom, ki se kaže v obliki kognitivnih, skeletnih in imunskih motenj, nenadoma povezan z rastjo raka. Danes je znano, da se rak razvija predvsem v ozadju imunske pomanjkljivosti, ki se povečuje s starostjo, zato to bolezen imenujemo tudi bolezen starosti.
Pri 16 letih se naš timus ali timusna žleza lahko odzove na sto milijonov ali več antigenov. Do 60. leta se odzove le na dva milijona. Toda kako je to povezano s smrtjo nevronov, ki se, kot veste, sploh ne delijo (deli se le nekaj izvornih celic), kar vodi v duševno okvaro.
Tako nadaljnje raziskovanje Downovega sindroma odpira možnosti za pomembna odkritja, ki lahko osvetlijo različne težave: imunski sistem, rak, oblikovanje okostja in sposobnost preživetja živčnih celic. Posledično je delo zdravnikov in biologov pot do spoznanja možnosti molekularne terapije za otroke z Downovim sindromom v zgodnji mladosti, ko so možgani najbolj sposobni sprememb.