Slabo misleč kromosom dr. Downa
Ena preletela kukavičje gnezdo je bil naslov romana ameriškega pisatelja Kena Keseyja. Po tem delu je bil posnet čudovit film. Zdi se, da je takrat veliko ljudi prvič slišalo za Downov sindrom, čeprav danes le malo ljudi ve, kaj v resnici je.
Ta sindrom je prvi opisal angleški zdravnik Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). Leta 1866 je v delu Opazovanja etnične klasifikacije idiotov opisal morfološke značilnosti ljudi z duševnimi motnjami. Tak otrok se navzven razlikuje od drugih otrok: ima poševno obliko oči, majhno glavo, raven obraz, nepravilen ugriz, kratke roke in noge. Ima moteno koordinacijo gibov in slab mišični tonus.
Poleg podrobnega naštevanja zunanjih lastnosti je dr. Down še opozoril, da imajo otroci pogoste srčne in endokrine okvare ter da se otroci s posebnimi potrebami naučijo. Down je poudaril pomen artikulacijske gimnastike za razvoj njihovega govora, pa tudi nagnjenost otrok k posnemanju, kar lahko prispeva k njihovemu učenju. Langdon Down je pravilno ugotovil, da je ta sindrom prirojen, vendar ga je pomotoma povezal s tuberkulozo staršev. Leta 1887 je Down objavil popolnejšo monografijo "Duševne bolezni otrok in mladostnikov" ("O nekaterih duševnih težavah otroštva in mladosti"). Pozneje so sindrom duševne zaostalosti poimenovali po dr. Downu.
Langdon Down je zmotno verjel, da je otrokova duševna okvara povezana s starševsko tuberkulozo. Danes je znano, da je tveganje za dojenčka z Downovim sindromom odvisno od starosti matere. Z leti se število genskih napak povečuje in povečuje se tveganje za bolnega otroka. Pri ženskah, mlajših od 25 let, je verjetnost zbolevanja otroka 1/1400, do 30 - 1/1000, pri 35 letih se tveganje poveča na 1/350, pri 42 letih - do 1/60 in pri 49 letih - do 1 / 12. Nenavadno je, da je pomembna tudi starost babice po materini strani. Starejša kot je bila babica, ko je rodila hčerko, večja je verjetnost, da bo rodila vnuka ali vnukinjo z Downovim sindromom
Langdon Down je navedel tudi neverjeten primer enega od svojih pacientov, ki je z mongoloidnim obrazom in drugimi značilnimi motnjami okostja kljub temu imel neverjeten spomin, zdravniku je prebral ogromne odlomke iz temeljnega dela slavnega britanskega zgodovinarja Edwarda Gibbona (1737-1794) "Propad in padec Rimskega imperija." Danes bi s tem primerom ugotovili, da v nasprotju z Alzheimerjevo boleznijo patologija pri Downovem sindromu ne zadeva girusa morskega konjička ali hipokampa, ki se nahaja globoko v temporalnih možganskih režnjih in je glavna struktura limbičnega sistema. Poškodba hipokampusa pri človeku poslabša spomin na dogodke blizu trenutka poškodbe, pomnjenja, obdelave novih informacij in razlike v prostorskih signalih.
Tretje kolo
Skoraj stoletje po opisu sindroma znanstveniki še vedno niso mogli prešteti števila človeških kromosomov. Nazadnje je bilo to storjeno in zdravniki, ki so se ukvarjali s problemom padcev, so na svoje presenečenje ugotovili, da je patologijo možganov in obraznega okostja povzročila tako imenovana trisomija ali prisotnost treh kromosomov 21. para. Vzrok bolezni je kršitev procesa divergencije kromosomov med tvorbo spolnih celic (jajčeca in sperma), zaradi česar otrok prejme od matere (v 90% primerov) ali od očeta (v 10% primerov) dodaten 21. kromosom.
Kasneje se je izkazalo, da se Downov sindrom lahko pojavi tudi ob prisotnosti običajnega števila kromosomov 21. para, torej dveh. Toda hkrati pride do podvajanja ali podvojitve odseka enega od kromosomov, zaradi česar se pojavi anamalni fragment kromosoma z nedoločenim številom neznanih genov. Šele po zaključku dela na dekodiranju človeškega genoma se je slika začela postopoma jasniti.
Encim je sugestiven
Glavni preboj v razumevanju genetske narave bolezni je bil povezan z odkritjem neznanega proteina. Imel je izrazite encimske lastnosti, odkrite med preučevanjem genetskega ozadja za razvoj celic imunskega sistema (T-limfociti) po njihovi aktivaciji z različnimi antigeni. T-limfociti vključujejo zlasti "pomočnike", ki pomagajo sprožiti imunski odziv.
V aktiviranih limfocitih se poveča koncentracija tako imenovanega jedrskega faktorja NFAT, ki prehaja iz citoplazme v celično jedro in "vklopi" gene imunske obrambe. Eden od teh genov je del DNA, ki kodira beljakovinski kanal, po katerem kalcijevi ioni prehajajo v citoplazmo. Povečanje koncentracije kalcija v aktiviranih T-limfocitih sproži njihov razvoj in delitev, torej sam imunski proces.
Promocijski video:
Downov sindrom je povezan z genetskimi nepravilnostmi 21. para kromosomov. Pri tem igra pomembno vlogo nedavno raziskani encim DYRK, katerega gen se nahaja v neposredni bližini "kritičnega območja Downovega sindroma". Umetnik: Nacionalni laboratorij Lawrence Berkeley
Interferenčna metoda RNA, ki vključuje "interferenco" majhnih molekul RNA, ki s pomočjo specifičnih encimov uničijo molekule RNA z dolgimi seli, ki prenašajo genetske "ukaze" od jedra do citoplazme, je omogočila "izklop" nekaterih genov in podroben preučitev celotnega procesa.
Takrat so odkrili neznano beljakovino - encimske kinaze z dvojno funkcijo, imenovali pa so jo "dvojno specifična kinaza" (DYRK). Po eni strani "pogasi" aktivnost kalcinevrina, s čimer zadrži jedrski faktor NFAT v citoplazmi, po drugi strani pa sam zatre jedrski faktor NFAT in prepreči njegovo aktivacijo z drugimi encimi.
Dešifriranje tega neverjetnega pojava je pritegnilo pozornost znanstvenikov. Charles A. Hoeffer, doktor medicine z medicinske fakultete Baylor, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, in Njihovi sodelavci so v študiji, objavljeni v The Journal of Neuroscience leta 2007, ugotovili, da se gen DYRK nahaja na kromosomu 21 v neposredni bližini kritičnega območja Downovega sindroma. Po odkritju DYRK je postalo jasno, zakaj poleg duševnih motenj in skeletnih nepravilnosti pri Downovem sindromu opažamo tudi imunske motnje.
Raziskovalci so zgradili mišji model Downovega sindroma tako, da so onemogočili gene NFAT in kalcineurin. "Izklop" teh najpomembnejših celičnih regulatorjev je privedel do rojstva miši z značilnimi spremembami ne samo v celotnem organizmu, temveč tudi na ravni njihove inteligence. Znanstveniki so preizkusili sposobnost miši, da plujejo po labirintih in najdejo varnostne otoke v bazenu.
Raziskovalci so odkrili kinazo z dvojno specifičnostjo in kalcinevrin, ki je še posebej pomemben za normalen razvoj živčnih celic v skorji čelnega režnja, je dokazal svojo vrednost v poskusih z miši. To odkritje potrjuje tudi skupnost embrionalnega razvoja živčnega in imunskega sistema ploda v razvoju.
Trije kromosomi 21. para. Ilustracija: Nacionalni inštitut za raziskave človeškega genoma
Thomas E. Sussan, Annan Yang z Medicinske fakultete Univerze Johns Hopkins in njihovi kolegi so z mišjim modelom Downovega sindroma sodelovali tudi pri razumevanju mehanizmov rasti raka. Januarja 2008 so bili rezultati njihovih raziskav objavljeni v reviji Nature. Govorimo o tako imenovanem protektorskem genu Ars, ki nas običajno ščiti pred adenomatozno polipozo debelega črevesa, pri kateri v sluznici debelega črevesa rastejo žlezni polipi. Mutacija gena Ars "odstrani" zaščito in s tem odpre pot za regeneracijo teh celic in razvoj tumorjev.
Presenečenjem znanstvenikov ni bilo omejitve, ko so ugotovili, da so pri hibridih miši z Downovim sindromom in miši z mutiranim genom Ars, ki so nagnjeni k polipozi, črevesne tumorje opazili bistveno manj - za 44% - kot pri križanju zdravih miši in miši z mutiranim genom. Ars.
Dol miši so imele tri kopije svojega kromosoma 16, ki vsebuje 50% homologov 21. para človeških genov. Posebej zanimive so bile miši z Downovim sindromom, v genomu 16 parov je le 33 človeških homologov. Gen Ets je imel največjo aktivnost med temi "33 junaki", katerih protitumorski učinek je bil odvisen od števila njegovih kopij. Njegova okrajšava pomeni "zgodnje faze [rakave] transformacije". Običajno je gen tudi zadrževalni dejavnik za rast tumorja, a po mutaciji gen nasprotno začne spodbujati rast tumorja in je že dolgo znan kot gen za "promocijo" raka. Odkrili so ga v celicah tumorjev mlečnih žlez pri miših in nato pri ljudeh.
Kot se pogosto zgodi, nova odkritja niso razjasnila slike začetka Downovega sindroma, temveč so jo samo še bolj zmedla. Znanstveniki še niso natančno ugotovili, kako je bil sindrom, ki se kaže v obliki kognitivnih, skeletnih in imunskih motenj, nenadoma povezan z rastjo raka. Danes je znano, da se rak razvija predvsem v ozadju imunske pomanjkljivosti, ki se s starostjo povečuje, zato tej bolezni pravimo tudi bolezen starosti. Pri 16 letih se naš timus ali timusna žleza lahko odzove na sto milijonov ali več antigenov. Do 60. leta se odzove le na dva milijona. Toda kako je to povezano s smrtjo nevronov, ki se, kot veste, sploh ne delijo (deli se le nekaj izvornih celic), kar vodi v duševno okvaro.
Zaenkrat je to skrivnost naše biologije, ki toliko bolj privlači radovedne misli, saj lahko z njeno rešitvijo razjasnimo vsaj štiri težave - imunski sistem, rak, oblikovanje skeleta in sposobnost preživetja živčnih celic. Lahko samo čakamo, da bodo nadaljnje raziskave v tej smeri privedle do ustvarjanja molekularne terapije za otroke z Downovim sindromom v zgodnjih letih njihovega življenja, ko so možgani najbolj sposobni sprememb.
Igor Lalayants, 15.09.2008