COVID-19 je otroški virus. Sestavljen je iz samo 29 beljakovin. Kljub temu je koronavirus ubil že 80.000 ljudi in spravil ves svet v šalo. Poleg tega je zelo malo slabosti, ki jih je mogoče izkoristiti. Atlantic piše o tem, kaj so znanstveniki že izvedeli o virusu in kako se nameravajo boriti proti novi bolezni.
Devetindvajset. To je največja količina beljakovin v arzenalu novega koronavirusa, ki napada človeške celice. To je 29 beljakovin v primerjavi z več deset tisoč beljakovin, ki sestavljajo veliko bolj zapleteno in lepo urejeno človeško telo. 29 beljakovin, ki so zajele dovolj celic v dovolj organizmih, da bi ubile več kot 80.000 ljudi in postavile svet na čakanje.
Če bo mogoče ustaviti COVID-19 (s pomočjo cepiva, zdravljenja, zdravil), bo to storjeno z blokiranjem takšnih beljakovin, da ne bi mogli zajeti, zatirati in obiti človeškega celičnega mehanizma. Koronavirus se s svojimi bednimi 29 beljakovinami morda zdi kot primitivna malenkost, toda zaradi tega se je tako težko boriti. Ima zelo malo slabosti, ki jih lahko izkoristi. Za primerjavo, bakterije lahko vsebujejo na stotine beljakovin.
Znanstveniki se trudijo, da bi našli ranljivosti za koronavirus SARS-CoV-2, ki povzroča bolezen COVID-19, saj je bilo ugotovljeno, da je januarja v Wuhanu na Kitajskem povzročil skrivnostne primere pljučnice. V treh kratkih mesecih so laboratorijem po vsem svetu lahko ciljali na posamezne beljakovine, pri čemer so izračunali in risali nekatere atome po atomu z rekordno hitrostjo. Drugi raziskovalci preučujejo molekularne knjižnice in kri predelanih ljudi in iščejo snovi, ki bi lahko te virusne beljakovine trdno vezale in zatrle. Zdaj je več kot 100 odobrenih in eksperimentalnih zdravil, ki se testirajo na njihovo uporabo proti COVID-19. Sredi marca so prvemu prostovoljcu injicirali eksperimentalno cepivo podjetja Moderna.
In nekateri raziskovalci preizkušajo, kako teh 29 proteinov medsebojno deluje z različnimi deli človeške celice. Cilj raziskav je najti zdravila, ki napadajo gostitelja, ne pa virusa. Zdi se, da je od borbe z virusom daleč, vendar takšna iskanja omogočajo sledenje cikla podvajanja virusa. V nasprotju z bakterijami se virusi ne morejo kopirati sami. "Virus uporablja nosilne mehanizme," pravi mikrobiolog Adolfo García-Sastre z medicinske šole Icahn v medicinskem centru Mount Sinai. Gostiteljske celice nagajajo na kopiranje njihovih virusnih genomov in izdelavo njihovih virusnih beljakovin.
Ena od idej je ustaviti tovrstno delo, ki se je začelo po naročilu virusa, ne da bi posegalo v normalno delovanje celice. Tu je skoraj težko izvleči analogijo z antibiotikom za boj proti SARS-CoV-2, ki neomejeno ubija tuje bakterijske celice. "Mislim, da je bolj kot zdravljenje raka," mi je povedal Kevan Shokat, farmakolog na kalifornijski univerzi v San Franciscu. Z drugimi besedami, lahko govorimo o selektivnem uničenju človeških celic, ki so postale divje. To omogoča reševanje dodatnih ciljev, vendar tudi to povzroča težave. Z drogo je veliko lažje ugotoviti razliko med osebo in bakterijo kot med osebo in osebo, ki je doživela virusni napad.
Tako protivirusna zdravila redko postanejo "čudežno zdravilo", ki ga imajo antibiotiki za boj proti bakterijam. Zdravilo Tamiflu lahko na primer skrajša trajanje SARS-a za dan ali dva, vendar bolezni ne more popolnoma pozdraviti. Zdravila za virus HIV in hepatitis C je treba mešati z dvema ali tremi drugimi zdravili, ker virus lahko hitro mutira in postane odporen. Dobra novica o SARS-CoV-2 je, da se virusni standardi ne mutirajo zelo hitro. Med boleznijo lahko izberete druge tarče za zdravljenje.
Promocijski video:
Preprečite vstop virusa v celico
Začnimo s tem, kje se virus pojavi. Virus se napne v gostiteljsko celico. SARS-CoV-2 je zajet v trne beljakovin podobnih lizalicam. Konice teh bodic se lahko vežejo na receptor ACE2, ki je prisoten v nekaterih človeških celicah. Zaradi teh spike beljakovin so koronavirusi iz skupine, vključno s SARS-CoV-2, MERS-CoV (Bližnji vzhodni korovirusni sindrom respiratornega sindroma) in SARS (virus SARS), dobili svoje ime - navsezadnje ustvarijo nekakšno krono. Tri koronavirusi so tako podobni zaradi beljakovin, ki jih povzročajo konice, da znanstveniki uporabljajo strategijo za zdravljenje MERS in SARS za boj proti SARS-CoV-2. Klinična preskušanja cepiva iz Moderne so se lahko začela tako hitro, ker temeljijo na predhodnih raziskavah proteina MERS.
Protein s spike je tudi središče terapije s protitelesi. Takšna zdravljenja se lahko razvijejo hitreje kot nova tabletka, ker v tem primeru sodeluje moč človeškega imunskega sistema. Imunski sistem prisili proteinsko spojino, imenovano protitelesa, da nevtralizira tuje beljakovine, kot so tiste, ki jih nosi virus. Nekatere ameriške bolnišnice poskušajo bolnikom s plazmo, bogato s protitelesi, transfuzirati od tistih, ki so uspešno preboleli COVID-19. Danes raziskovalne ekipe in biotehniška podjetja prav tako testirajo plazmo obnovljenih ljudi, da bi določili protitelesa, ki jih lahko v velikih količinah proizvajajo v tovarnah. Beljakovina spike je popolnoma logična tarča za protitelesa, saj jih je veliko zunaj virusa. Tudi tu so podobnosti med SARS-CoV-2 in SARS koristne."Tako je podobno kot pri SARS-u, da smo se podali na glavo in začeli," pravi vodja programa Amy Jenkins iz Agencije za napredne raziskovalne projekte v obrambi, ki financira štiri različne skupine, ki delujejo na terapijah s protitelesi. za zdravljenje COVID-19.
Toda virus SARS-CoV-2 ni dovolj le za pritrditev njegovega beljakovine na receptor, da vstopi v celico. Dejansko je hrbtenica pasivna, dokler se ne razcepi v dvoje. Virus uporablja drug človeški encim, recimo furin ali TMPRSS2 (disonantno ime), ki nehote aktivira spike protein. Nekatera eksperimentalna zdravila so zasnovana tako, da preprečujejo, da bi ti encimi nehote opravljali delo virusa. Eden od možnih mehanizmov za hrup proti drogi proti malariji hidroksiklorokin, s katerim je Trump obsedena, je ravno s tem, da zavira delovanje trnja.
Ko se aktivira beli protein, se SARS-CoV-2 zliva z membrano gostiteljske celice. Vbrizga mu genom in pride v notranjost.
Moti razmnoževanje virusa
Človeški celici se zdi, da je goli genom SARS-CoV-2 specifična vrsta RNA, molekule, ki običajno daje navodila za izdelavo novih beljakovin. Zato človeška celica, ki je podobna vojaku, ki je prejel novo naročilo, poslušno začne proizvajati nove virusne beljakovine in pojavijo se novi virusi.
Razmnoževanje je zapleten postopek, na katerega lahko protivirusna zdravila vplivajo. "Vključenih je veliko, veliko beljakovin … in nastajajo številne potencialne tarče," pravi virologinja Melanie Ott, ki dela v raziskavah Gladstone in na kalifornijski univerzi v San Franciscu. Na primer, eksperimentalno protivirusno zdravilo Remdesivir, ki je v kliničnih preskušanjih zaradi primernosti za zdravljenje COVID-19, vpliva na virusni protein, ki kopira RNA, nato pa se postopek kopiranja genoma moti. Za sproščanje virusnih beljakovin, ki so povezane v en dolg niz, so potrebni drugi virusni proteazni proteini, da se virus lahko odcepi in pomaga, da se virus razmnoži. In nekateri proteini pomagajo spremeniti notranjo oblogo človeške celice,tam nastajajo mehurčki, ki se spremenijo v majhne tovarne virusov. "Mehanizem za razmnoževanje sedi na ovojnici in nato nenadoma začne proizvajati na tone virusne RNA in to počne znova in znova," mi je povedal Matthew Frieman, virolog z Medicinske šole Univerze v Marylandu.
SARS-CoV-2 ima poleg beljakovin, ki pomagajo virusu, da se razmnožuje, in beljakovin, ki sestavljajo zunanjo kapsulo koronavirusa, še vrsto skrivnostnih "pomožnih beljakovin", ki so za ta virus edinstvene in edinstvene. Če razumemo, za kaj so namenjeni ti proteini, lahko znanstveniki odkrijejo druge načine interakcije SARS-CoV-2 s človeško celico, je dejal Freeman. Možno je, da pomožni proteini pomagajo virusu nekako zaobiti naravno protivirusno obrambo človeške celice. V tem primeru je to še ena potencialna tarča zdravila. "Če prekinete ta postopek," je rekel Freeman, "lahko celici pomagate zatirati virus."
Tako, da imunski sistem ne odpove
Najverjetneje so protivirusna zdravila najučinkovitejša v zgodnjih fazah okužbe, ko je virus okužil nekaj celic in naredil nekaj kopij. "Če protivirusna zdravila dajemo prepozno, je tveganje, da se imunski sestavni del do tega trenutka že poruši," pravi Ott. V posebnem primeru COVID-19 so tisti bolniki, ki resno zbolijo in neozdravljivo doživljajo tako imenovano citokinsko nevihto, ko bolezen sproži silovit in nenadzorovan imunski odziv. To je nenaravno, toda nevihta s citokini lahko dodatno prizadene pljuča, včasih zelo resno, saj povzroči nabiranje tekočine v tkivih. Stephen Gottschalk, imunolog v otroški raziskovalni bolnišnici St. Jude, govori o tem. Tako je dr. Drug način boja proti COVID-19 je ciljanje na imunski odziv, ne na sam virus.
Nevihta s citokini se ne dogaja samo med COVID-19 in drugimi nalezljivimi boleznimi. Možno je pri bolnikih z dednimi boleznimi, z avtoimunskimi boleznimi, pri tistih, ki so jim presadili kostni mozeg. Tista zdravila, ki pomirjajo imunski sistem pri takih bolnikih, se zdaj preusmerjajo v boj proti COVID-19 s kliničnimi preskušanji. Revmatolog z univerze v Alabami Randy Cron načrtuje izvedbo manjših preskušanj imunosupresiva Anakinra, ki se trenutno uporablja za zdravljenje revmatoidnega artritisa. Tudi druga komercialno dostopna zdravila, kot sta tocilizumab in rukolitinib, ki so bila razvita za zdravljenje artritisa in kostnega mozga, prav tako ponovno odmevajo. Boj proti virusni okužbi s zatiranjem imunskega sistema je precej problematičen,ker se mora bolnik hkrati znebiti virusa.
Poleg tega, pravi Crohn, statistika bolezni COVID-19 kaže, da je nevihta citokinov med to boleznijo edinstvena, tudi v primerjavi z drugimi okužbami dihal, kot je gripa. "V pljučih se začne zelo hitro," pravi Krohn. Toda hkrati manj vpliva na druge organe. Biomarkerji take citokinske nevihte niso tako grozno visoki kot običajno, čeprav so pljuča močno prizadeta. Navsezadnje COVID-19 in virus, ki povzroča to bolezen, znanosti niso znani.
Začetne raziskave za ustvarjanje zdravil za zdravilo COVID-19 so osredotočene na zamenjavo obstoječih zdravil, ker lahko bolnik v bolniški postelji kaj hitreje dobi. Zdravniki že poznajo njihove stranske učinke, podjetja pa vedo, kako jih proizvajati. Toda ta spremenjena zdravila verjetno ne bodo panacea za zdravilo COVID-19, razen če raziskovalci ne bodo imeli sreče. Vendar lahko ta zdravila pomagajo pacientu z blago obliko bolezni in preprečijo, da bi se razvil v hudo obliko. To bo sprostilo en ventilator. "Sčasoma bomo zagotovo dosegli velik uspeh, a za zdaj potrebujemo nekaj za začetek," pravi Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)